GMP附錄2： 原料藥 第一章 范圍 第一條 本附錄適用于非無菌原料藥生產及無菌原料藥生產中非無菌生產工序的操作。

第二條 原料藥生產的起點及工序應當與注冊批準的要求一致。第二章 廠房與設施 第三條 非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產操作的暴露環境應當按照D級潔凈區的要求設置。第四條 質量標準中有熱原或細菌內毒素等檢驗項目的，廠房的設計應當特別注意防止微生物污染，根據產品的預定用途、工藝要求采取相應的控制措施。第五條 質量控制實驗室通常應當與生產區分開。當生產操作不影響檢驗結果的準確性，且檢驗操作對生產也無不利影響時，中間控制實驗室可設在生產區內。第三章 設備 第六條 設備所需的潤滑劑、加熱或冷卻介質等，應當避免與中間產品或原料藥直接接觸，以免影響中間產品或原料藥的質量。當任何偏離上述要求的情況發生時，應當進行評估和恰當處理，保證對產品的質量和用途無不良影響。第七條 生產宜使用密閉設備；密閉設備、管道可以安置于室外。使用敞口設備或打開設備操作時，應當有避免污染的措施。第八條 使用同一設備生產多種中間體或原料藥品種的，應當說明設備可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。第九條 難以清潔的設備或部件應當專用。第十條 設備的清潔應當符合以下要求： （一）同一設備連續生產同一原料藥或階段性生產連續數個批次時，宜間隔適當的時間對設備進行清潔，防止污染物（如降解產物、微生物）的累積。如有影響原料藥質量的殘留物，更換批次時，必須對設備進行徹底的清潔。（二）非專用設備更換品種生產前，必須對設備（特別是從粗品精制開始的非專用設備）進行徹底的清潔，防止交叉污染。（三）對殘留物的可接受標準、清潔操作規程和清潔劑的選擇，應當有明確規定并說明理由。第十一條 非無菌原料藥精制工藝用水至少應當符合純化水的質量標準。第四章 物料 第十二條 進廠物料應當有正確標識，經取樣（或檢驗合格）后，可與現有的庫存（如儲槽中的溶劑或物料）混合，經放行后混合物料方可使用。應當有防止將物料錯放到現有庫存中的操作規程。第十三條 采用非專用槽車運送的大宗物料，應當采取適當措施避免來自槽車所致的交叉污染。第十四條 大的貯存容器及其所附配件、進料管路和出料管路都應當有適當的標識。第十五條 應當對每批物料至少做一項鑒別試驗。如原料藥生產企業有供應商審計系統時，供應商的檢驗報告可以用來替代其它項目的測試。第十六條 工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉移到本企業另一生產場地的物料可以免檢，但必須取得供應商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規定的質量標準，還應當對其容器、標簽和批號進行目檢予以確認。免檢應當說明理由并有正式記錄。第十七條 應當對首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對后續批次進行部分項目的檢驗，但應當定期進行全檢，并與供應商的檢驗報告比較。應當定期評估供應商檢驗報告的可靠性、準確性。第十八條 可在室外存放的物料，應當存放在適當容器中，有清晰的標識，并在開啟和使用前應當進行適當清潔。第十九條 必要時（如長期存放或貯存在熱或潮濕的環境中），應當根據情況重新評估物料的質量，確定其適用性。第五章 驗證 第二十條 應當在工藝驗證前確定產品的關鍵質量屬性、影響產品關鍵質量屬性的關鍵工藝參數、常規生產和工藝控制中的關鍵工藝參數范圍，通過驗證證明工藝操作的重現性。關鍵質量屬性和工藝參數通常在研發階段或根據歷史資料和數據確定。第二十一條 驗證應當包括對原料藥質量（尤其是純度和雜質等）有重要影響的關鍵操作。第二十二條 驗證的方式： （一）原料藥生產工藝的驗證方法一般應為前驗證。因原料藥不經常生產、批數不多或生產工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復性生產獲得現成的數據時，可進行同步驗證。（二）如沒有發生因原料、設備、系統、設施或生產工藝改變而對原料藥質量有影響的重大變更時，可例外進行回顧性驗證。該驗證方法適用于下列情況： 1.關鍵質量屬性和關鍵工藝參數均已確定； 2.已設定合適的中間控制項目和合格標準； 3.除操作人員失誤或設備故障外，從未出現較大的工藝或產品不合格的問題； 4.已明確原料藥的雜質情況。（三）回顧性驗證的批次應當是驗證階段中有代表性的生產批次，包括不合格批次。應當有足夠多的批次數，以證明工藝的穩定。必要時，可用留樣檢驗獲得的數據作為回顧性驗證的補充。第二十三條 驗證計劃： （一）應當根據生產工藝的復雜性和工藝變更的類別決定工藝驗證的運行次數。前驗證和同步驗證通常采用連續的三個合格批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（如復雜的原料藥生產工藝，或周期很長的原料藥生產工藝）。（二）工藝驗證期間，應當對關鍵工藝參數進行監控。與質量無關的參數（如與節能或設備使用相關控制的參數），無需列入工藝驗證中。（三）工藝驗證應當證明每種原料藥中的雜質都在規定的限度內，并與工藝研發階段確定的雜質限度或者關鍵的臨床和毒理研究批次的雜質數據相當。第二十四條 清潔驗證： （一）清潔操作規程通常應當進行驗證。清潔驗證一般應當針對污染物、所用物料對原料藥質量有最大風險的狀況及工藝步驟。（二）清潔操作規程的驗證應當反映設備實際的使用情況。如果多個原料藥或中間產品共用同一設備生產，且采用同一操作規程進行清潔的，則可選擇有代表性的中間產品或原料藥作為清潔驗證的參照物。應當根據溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據活性、毒性和穩定性確定。（三）清潔驗證方案應當詳細描述需清潔的對象、清潔操作規程、選用的清潔劑、可接受限度、需監控的參數以及檢驗方法。該方案還應當說明樣品類型（化學或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標識。專用生產設備且產品質量穩定的，可采用目檢法確定可接受限度。（四）取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以對不溶性和可溶性殘留物進行檢驗。（五）應當采用經驗證的靈敏度高的分析方法檢測殘留物或污染物。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏，能檢測殘留物或污染物的限度標準。應當確定分析方法可達到的回收率。殘留物的限度標準應當切實可行，并根據最有害的殘留物來確定，可根據原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定，也可根據原料藥生產中最有害的組分來確定。（六）對需控制熱原或細菌內毒素污染水平的生產工藝，應當在設備清潔驗證文件中有詳細闡述。（七）清潔操作規程經驗證后應當按驗證中設定的檢驗方法定期進行監測，保證日常生產中操作規程的有效性。第六章 文件 第二十五條 企業應當根據生產工藝要求、對產品質量的影響程度、物料的特性以及對供應商的質量評估情況，確定合理的物料質量標準。第二十六條 中間產品或原料藥生產中使用的某些材料，如工藝助劑、墊圈或其它材料，可能對質量有重要影響時，也應當制定相應材料的質量標準。第二十七條 原料藥的生產工藝規程應當包括： （一）所生產的中間產品或原料藥名稱。（二）標有名稱和代碼的原料和中間產品的完整清單。（三）準確陳述每種原料或中間產品的投料量或投料比，包括計量單位。如果投料量不固定，應當注明每種批量或產率的計算方法。如有正當理由，可制定投料量合理變動的范圍。（四）生產地點、主要設備（型號及材質等）。（五）生產操作的詳細說明，包括： 1.操作順序； 2.所用工藝參數的范圍； 3.取樣方法說明，所用原料、中間產品及成品的質量標準； 4.完成單個步驟或整個工藝過程的時限（如適用）； 5.按生產階段或時限計算的預期收率范圍； 6.必要時，需遵循的特殊預防措施、注意事項或有關參照內容； 7.可保證中間產品或原料藥適用性的貯存要求，包括標簽、包裝材料和特殊貯存條件以及期限。第七章 生產管理 第二十八條 生產操作： （一）原料應當在適宜的條件下稱量，以免影響其適用性。稱量的裝置應當具有與使用目的相適應的精度。（二）如將物料分裝后用于生產的，應當使用適當的分裝容器。分裝容器應當有標識并標明以下內容： 1.物料的名稱或代碼； 2.接收批號或流水號； 3.分裝容器中物料的重量或數量； 4.必要時，標明復驗或重新評估日期。（三）關鍵的稱量或分裝操作應當有復核或有類似的控制手段。使用前，生產人員應當核實所用物料正確無誤。（四）應當將生產過程中指定步驟的實際收率與預期收率比較。預期收率的范圍應當根據以前的實驗室、中試或生產的數據來確定。應當對關鍵工藝步驟收率的偏差進行調查，確定偏差對相關批次產品質量的影響或潛在影響。（五）應當遵循工藝規程中有關時限控制的規定。發生偏差時，應當作記錄并進行評價。反應終點或加工步驟的完成是根據中間控制的取樣和檢驗來確定的，則不適用時限控制。（六）需進一步加工的中間產品應當在適宜的條件下存放，確保其適用性。第二十九條 生產的中間控制和取樣： （一）應當綜合考慮所生產原料藥的特性、反應類型、工藝步驟對產品質量影響的大小等因素來確定控制標準、檢驗類型和范圍。前期生產的中間控制嚴格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴格。（二）有資質的生產部門人員可進行中間控制，并可在質量管理部門事先批準的范圍內對生產操作進行必要的調整。在調整過程中發生的中間控制檢驗結果超標通常不需要進行調查。（三）應當制定操作規程，詳細規定中間產品和原料藥的取樣方法。（四）應當按照操作規程進行取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產品和原料藥樣品被污染。第三十條 病毒的去除或滅活： （一）應當按照經驗證的操作規程進行病毒去除和滅活。（二）應當采取必要的措施，防止病毒去除和滅活操作后可能的病毒污染。敞口操作區應當與其它操作區分開，并設獨立的空調凈化系統。（三）同一設備通常不得用于不同產品或同一產品不同階段的純化操作。如果使用同一設備，應當采取適當的清潔和消毒措施，防止病毒通過設備或環境由前次純化操作帶入后續純化操作。第三十一條 原料藥或中間產品的混合： （一）本條中的混合指將符合同一質量標準的原料藥或中間產品合并，以得到均一產品的工藝過程。將來自同一批次的各部分產品（如同一結晶批號的中間產品分數次離心）在生產中進行合并，或將幾個批次的中間產品合并在一起作進一步加工，可作為生產工藝的組成部分，不視為混合。（二）不得將不合格批次與其它合格批次混合。（三）擬混合的每批產品均應當按照規定的工藝生產、單獨檢驗，并符合相應質量標準。（四）混合操作可包括： 1.將數個小批次混合以增加批量； 2.將同一原料藥的多批零頭產品混合成為一個批次。（五）混合過程應當加以控制并有完整記錄，混合后的批次應當進行檢驗，確認其符合質量標準。（六）混合的批記錄應當能夠追溯到參與混合的每個單獨批次。（七）物理性質至關重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應當進行驗證，驗證包括證明混合批次的質量均一性及對關鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。（八）混合可能對產品的穩定性產生不利影響的，應當對最終混合的批次進行穩定性考察。（九）混合批次的有效期應當根據參與混合的最早批次產品的生產日期確定。第三十二條 生產批次的劃分原則： （一）連續生產的原料藥，在一定時間間隔內生產的在規定限度內的均質產品為一批。（二）間歇生產的原料藥，可由一定數量的產品經最后混合所得的在規定限度內的均質產品為一批。第三十三條 污染的控制： （一）同一中間產品或原料藥的殘留物帶入后續數個批次中的，應當嚴格控制。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，也不得對原料藥的雜質分布產生不利影響。（二）生產操作應當能夠防止中間產品或原料藥被其它物料污染。（三）原料藥精制后的操作，應當特別注意防止污染。第三十四條 原料藥或中間產品的包裝： （一）容器應當能夠保護中間產品和原料藥，使其在運輸和規定的貯存條件下不變質、不受污染。容器不得因與產品發生反應、釋放物質或吸附作用而影響中間產品或原料藥的質量。（二）應當對容器進行清潔，如中間產品或原料藥的性質有要求時，還應當進行消毒，確保其適用性。（三）應當按照操作規程對可以重復使用的容器進行清潔，并去除或涂毀容器上原有的標簽。（四）應當對需外運的中間產品或原料藥的容器采取適當的封裝措施，便于發現封裝狀態的變化。第八章 不合格中間產品或原料藥的處理 第三十五條 不合格的中間產品和原料藥可按第三十六條、第三十七條的要求進行返工或重新加工。不合格物料的最終處理情況應當有記錄。第三十六條 返工： （一）不符合質量標準的中間產品或原料藥可重復既定生產工藝中的步驟，進行重結晶等其它物理、化學處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。（二）多數批次都要進行的返工，應當作為一個工藝步驟列入常規的生產工藝中。（三）除已列入常規生產工藝的返工外，應當對將未反應的物料返回至某一工藝步驟并重復進行化學反應的返工進行評估，確保中間產品或原料藥的質量未受到生成副產物和過度反應物的不利影響。（四）經中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝繼續操作，不屬于返工。第三十七條 重新加工： （一）應當對重新加工的批次進行評估、檢驗及必要的穩定性考察，并有完整的文件和記錄，證明重新加工后的產品與原工藝生產的產品質量相同。可采用同步驗證的方式確定重新加工的操作規程和預期結果。（二）應當按照經驗證的操作規程進行重新加工，將重新加工的每個批次的雜質分布與正常工藝生產的批次進行比較。常規檢驗方法不足以說明重新加工批次特性的，還應當采用其他的方法。第三十八條 物料和溶劑的回收： （一）回收反應物、中間產品或原料藥（如從母液或濾液中回收），應當有經批準的回收操作規程，且回收的物料或產品符合與預定用途相適應的質量標準。（二）溶劑可以回收。回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應當對回收過程進行控制和監測，確保回收的溶劑符合適當的質量標準。回收的溶劑用于其它品種的，應當證明不會對產品質量有不利影響。（三）未使用過和回收的溶劑混合時，應當有足夠的數據表明其對生產工藝的適用性。（四）回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應當有完整、可追溯的記錄，并定期檢測雜質。第九章 質量管理 第三十九條 原料藥質量標準應當包括對雜質的控制（如有機雜質、無機雜質、殘留溶劑）。原料藥有微生物或細菌內毒素控制要求的，還應當制定相應的限度標準。第四十條 按受控的常規生產工藝生產的每種原料藥應當有雜質檔案。雜質檔案應當描述產品中存在的已知和未知的雜質情況，注明觀察到的每一雜質的鑒別或定性分析指標（如保留時間）、雜質含量范圍，以及已確認雜質的類別（如有機雜質、無機雜質、溶劑）。雜質分布一般與原料藥的生產工藝和所用起始原料有關，從植物或動物組織制得的原料藥、發酵生產的原料藥的雜質檔案通常不一定有雜質分布圖。第四十一條 應當定期將產品的雜質分析資料與注冊申報資料中的雜質檔案，或與以往的雜質數據相比較，查明原料、設備運行參數和生產工藝的變更所致原料藥質量的變化。第四十二條 原料藥的持續穩定性考察： （一）穩定性考察樣品的包裝方式和包裝材質應當與上市產品相同或相仿。（二）正常批量生產的最初三批產品應當列入持續穩定性考察計劃，以進一步確認有效期。（三）有效期短的原料藥，在進行持續穩定性考察時應適當增加檢驗頻次。第十章 采用傳統發酵工藝生產原料藥的特殊要求 第四十三條 采用傳統發酵工藝生產原料藥的應當在生產過程中采取防止微生物污染的措施。第四十四條 工藝控制應當重點考慮以下內容： （一）工作菌種的維護。（二）接種和擴增培養的控制。（三）發酵過程中關鍵工藝參數的監控。（四）菌體生長、產率的監控。（五）收集和純化工藝過程需保護中間產品和原料藥不受污染。（六）在適當的生產階段進行微生物污染水平監控，必要時進行細菌內毒素監測。第四十五條 必要時，應當驗證培養基、宿主蛋白、其它與工藝、產品有關的雜質和污染物的去除效果。第四十六條 菌種的維護和記錄的保存： （一）只有經授權的人員方能進入菌種存放的場所。（二）菌種的貯存條件應當能夠保持菌種生長能力達到要求水平，并防止污染。（三）菌種的使用和貯存條件應當有記錄。（四）應當對菌種定期監控，以確定其適用性。（五）必要時應當進行菌種鑒別。第四十七條 菌種培養或發酵： （一）在無菌操作條件下添加細胞基質、培養基、緩沖液和氣體，應當采用密閉或封閉系統。初始容器接種、轉種或加料（培養基、緩沖液）使用敞口容器操作的，應當有控制措施避免污染。（二）當微生物污染對原料藥質量有影響時，敞口容器的操作應當在適當的控制環境下進行。（三）操作人員應當穿著適宜的工作服，并在處理培養基時采取特殊的防護措施。（四）應當對關鍵工藝參數（如溫度、pH值、攪拌速度、通氣量、壓力）進行監控，保證與規定的工藝一致。必要時，還應當對菌體生長、產率進行監控。（五）必要時，發酵設備應當清潔、消毒或滅菌。（六）菌種培養基使用前應當滅菌。（七）應當制定監測各工序微生物污染的操作規程，并規定所采取的措施，包括評估微生物污染對產品質量的影響，確定消除污染使設備恢復到正常的生產條件。處理被污染的生產物料時，應當對發酵過程中檢出的外源微生物進行鑒別，必要時評估其對產品質量的影響。（八）應當保存所有微生物污染和處理的記錄。（九）更換品種生產時，應當對清潔后的共用設備進行必要的檢測，將交叉污染的風險降低到最低程度。第四十八條 收獲、分離和純化： （一）收獲步驟中的破碎后除去菌體或菌體碎片、收集菌體組分的操作區和所用設備的設計，應當能夠將污染風險降低到最低程度。（二）包括菌體滅活、菌體碎片或培養基組分去除在內的收獲及純化，應當制定相應的操作規程，采取措施減少產品的降解和污染，保證所得產品具有持續穩定的質量。（三）分離和純化采用敞口操作的，其環境應當能夠保證產品質量。（四）設備用于多個產品的收獲、分離、純化時，應當增加相應的控制措施，如使用專用的層析介質或進行額外的檢驗。第十一章 術語 第四十九條 下列術語含義是： （一）傳統發酵 指利用自然界存在的微生物或用傳統方法（如輻照或化學誘變）改良的微生物來生產原料藥的工藝。用“傳統發酵”生產的原料藥通常是小分子產品，如抗生素、氨基酸、維生素和糖類。（二）非無菌原料藥 法定藥品標準中未列有無菌檢查項目的原料藥。（三）關鍵質量屬性 指某種物理、化學、生物學或微生物學的性質，應當有適當限度、范圍或分布，保證預期的產品質量。（四）工藝助劑 在原料藥或中間產品生產中起輔助作用、本身不參與化學或生物學反應的物料（如助濾劑、活性炭，但不包括溶劑）。（五）母液 結晶或分離后剩下的殘留液。

標簽：原料藥具體包括