??當(dāng)血糖升高時，位于神經(jīng)雪旺細(xì)胞內(nèi)的醛糖還原酶活性增強(qiáng)，當(dāng)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞后被醛糖還原酶還原為山梨醇，然后被山梨醇脫氫酶氧化為果糖，使山梨醇和果糖聚集造成神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)和神經(jīng)纖維素內(nèi)滲透壓增高，Na＋潴留、K＋丟失、ATP含量減少和活性降低等導(dǎo)致雪旺細(xì)胞髓鞘損害和軸索水腫、變性和壞死。
??肌醇是組成磷脂酰肌醇和神經(jīng)髓鞘組織的組成成分，高血糖可以競爭性地抑制神經(jīng)組織攝取肌醇，使神經(jīng)組織肌醇濃度降低。有實驗研究表明，盡管血漿中肌醇含量沒有改變，但尿中肌醇排出增多，而且有些組織中肌醇明顯減少—神經(jīng)系統(tǒng)、視網(wǎng)膜、腎臟等。在組織中肌醇減少同時也出現(xiàn)山梨醇濃度明顯上升以及Na＋-K＋-ATP酶活性降低。
??這些都與高血糖密切相關(guān)。1．多元醇通路激活多元醇通路是指一族醛糖還原酶所進(jìn)行的一系列酶反應(yīng)。該族還原酶以許多糖衍生物羧基化合物作為底物通過NADPH還原底物為各個對應(yīng)的多元醇。在神經(jīng)組織中細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度與高血糖平行而升高，高血糖時細(xì)胞內(nèi)葡萄糖及葡萄糖衍生底物增加，經(jīng)多元醇通路代謝即大為增加。
??在許多組織中，山梨醇本身并不容易通過細(xì)胞膜，可在某些細(xì)胞中積累可以引起細(xì)胞滲透性損害和腫脹。但在周圍神經(jīng)組織中，山梨醇可能濃度不夠高不引起滲透性損害，但山梨醇通路代謝增加的其他后果則可引起相應(yīng)損害，如吡啶核苷酸氧化還原狀態(tài)改變，亦即細(xì)胞內(nèi)因山梨醇被NAD氧化而引起NADH/NAD＋之比增加是具有危害性的。
??NADH/NAD＋之比增加使細(xì)胞內(nèi)的3－磷酸甘油乙醛脫氫酶抑制而高反應(yīng)性的糖類糖基化水平增加，加快二羥丙酮還原為3－磷酸甘油，后者即為激活蛋白激酶C的二乙酰甘油的前體。3－磷酸甘油通過酰化而成二乙酰甘油（DAG），從而激活蛋白激酶C(PKC)，從而進(jìn)一步引起血管病變，最終導(dǎo)致神病變。
??2．肌醇儲備減少及Na＋-K＋-ATP酶活性下降實驗已證明多元醇通路起作用的胰島素非依賴性組織(神經(jīng)、視網(wǎng)膜和腎小球)中肌醇水平下降，而肌肌醇是磷脂酰肌醇等磷酸肌醇的前體，磷酸肌醇可激活神經(jīng)元膜上的Na＋-K＋-ATP酶。Na＋-K＋-ATP酶活性降低是糖尿病血管病變的重要生化基礎(chǔ)，其參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)滲透壓、細(xì)胞跨膜電位及多種膜功能。
??該酶活性減弱妨礙了Na＋從神經(jīng)細(xì)胞泵出。細(xì)胞內(nèi)Na＋水平的提高可阻滯神經(jīng)節(jié)去極化因子，而減慢神經(jīng)傳導(dǎo)(NCV)，高Na＋水平也可損害肌肌醇攝取。糖尿病雖可引致細(xì)胞內(nèi)肌肌醇耗盡，但不限制所有一般性的磷酸肌醇的合成。曾有人認(rèn)為特殊部分的磷酸肌醇合成關(guān)鍵是依賴于此種不連通細(xì)胞池內(nèi)肌肌醇水平的。
??胰島素非依賴性組織(神經(jīng)、視網(wǎng)膜、腎小球)的各種功能異常與肌肌醇耗竭有關(guān)。動物實驗研究NCV和坐骨神經(jīng)肌肌醇水平降低并通過胰島素控制血糖而恢復(fù)。未經(jīng)胰島素控制血糖者，經(jīng)飲食中加用肌醇亦可提高神經(jīng)肌醇水平從而提高NCV。但飲食中添加肌醇并不能預(yù)防視網(wǎng)膜或腎小球血管結(jié)構(gòu)的改變。
??多元醇通路激活與myo-肌醇學(xué)說，尚需在臨床當(dāng)中通過使用醛糖還原酶抑制劑以進(jìn)一步檢驗。體外實驗已證實部分有效，但體內(nèi)研究尚缺乏令人信服的結(jié)果。除了神經(jīng)病變有些療效外，對其他慢性并發(fā)癥無甚療效。

標(biāo)簽：多元醇旁路激活